这项研究首次提供了随机临床试验证据，表明 GLP-1 受体激动剂能够调节这一人群中衰老的表观遗传生物标志物。

HIV 感染者在接受有效的抗逆转录病毒治疗（ART）后，往往表现出加速衰老和持续轻微炎症，这增加了他们患心血管、肝脏和神经认知并发症的风险。GLP-1 受体激动剂可减轻体重、减少内脏脂肪和降低 cardiometabolic 风险，这些结果与表观遗传年龄加速相关。

GLP-1 受体激动剂是否也能调节基于 DNA 甲基化的 “表观遗传时钟” ？如果得到证实，一种常见的糖尿病疗法可能会成为延寿的药物。

这些问题与某些人群强相关，例如HIV感染者和脂肪增生患者，他们面临生物衰老加速的风险更高。HIV 人群被认为是老年医学研究的 “理想模型”，因为即使病毒得到有效抑制，他们仍会出现加速衰老和持续炎症的特征。

这项试验招募了确诊为 HIV-1 感染的成人，已接受稳定的抗逆转录病毒治疗，HIV-1 核糖核酸（RNA）得到控制，体重指数（BMI）≥25 千克 / 平方米，并且有临床定义的脂肪增生。排除患有糖尿病或已确定的心血管疾病的个体。

参与者按 1:1 的比例随机分配到实验组与对照组，实验组每周一次皮下注射司美格鲁肽，剂量从 0.25 毫克递增到 0.5 毫克再到 1.0 毫克，然后在第 32 周保持在 1.0 毫克。所有注射均在诊所进行。

在 108 名随机分配的参与者中，84 名（司美格鲁肽组 n=45；安慰剂组 n=39）提供了用于表观遗传分析的配对样本。

评估了多个表观遗传时钟：第一代（Horvath、Hannum）、第二代（PhenoAge、GrimAge）、第三代 DunedinPACE 和 OMICmAge（多组学甲基化年龄）。

结果表明：

与安慰剂相比，司美格鲁肽在多个独立指标上显著减缓了表观遗传衰老。在调整后的模型中，司美格鲁肽组的 PCGrimAge 每年增加的 “年数” 少 3.08 年，表明与死亡率相关的表观遗传衰老显著减速。DunedinPACE 下降了 0.09 个单位，这与生理系统积累与年龄相关变化的速度在生物学上有意义的降低一致。PhenoAge 每年减少 4.90 年（p=0.004），OMICmAge 每年减少 2.20 年（p=0.009），这进一步强化了衰老减速的广泛信号。

其他时钟也指向相同的方向。RetroClock 强调与衰老相关的逆转录转座子相关甲基化模式，每年下降 2.18 年（p=0.030）。使用正交计算流程（Biolearn），经过协变量调整后，与安慰剂相比，司美格鲁肽还使 GrimAge V1 减少 1.39 年，GrimAge V2 减少 2.26 年（均具有统计学意义），证实了第二代时钟捕获的死亡风险信号。

特定系统的 “器官时钟” 也发生了有利的变化。这些表观遗传时钟旨在预测全因死亡率和器官特异性功能下降。调整后的差异在血液（-4.37 年；p=0.011）、大脑（-4.99；p=0.0049）和炎症（-5.01；p=0.0056）方面有利于司美格鲁肽，在心脏（-4.34；p=0.0088）、肾脏（-4.20；p=0.014）、肝脏（-4.19；p=0.042）和代谢（-4.72；p=0.0090）领域也有显著降低。

肺、激素、免疫和肌肉骨骼时钟有降低的趋势，但未达到统计学意义。也并非所有生物标志物都发生了变化，因为 AdaptAge、CausAge 和 DamAge 表现出微小的、异质的、非显著的变化，而与身体和认知弹性相关的内在能力（IC）时钟在两组之间没有差异（估计的组差异：0.003 IC 评分；p=0.31）。

最后，相关性将表观遗传衰老措施与肥胖联系起来，支持了一种机制途径，即中央脂肪和炎症加速生物年龄，而 GLP-1 受体激动剂旨在改变这一轴。在这项分析中，中央肥胖与表观遗传衰老之间的相关性通常比与全身炎症之间的相关性更强。

作者还讨论了司美格鲁肽可能破坏脂肪组织中 “致肥胖表观遗传记忆” 的可能性，这是一种提议的机制，即即使在体重减轻后，脂肪组织仍保留与衰老相关的 DNA 甲基化特征。

司美格鲁肽在多种甲基化时钟中广泛延缓表观遗传衰老

总的来说，在接受抗逆转录病毒治疗且有脂肪增生的 HIV 成人中，司美格鲁肽（GLP-1）减缓了 PCGrimAge、PhenoAge、DunedinPACE 和器官时钟的 DNA 甲基化衰老，而 IC 没有变化。在调整 BMI、hsCRP 和 sCD163 后，这些效果仍然存在，并在 Biolearn GrimAge 中得到复制。

目前尚不清楚这些结果是否会推广到没有 HIV 或没有脂肪增生的人群。

越来越多的研究表明，GLP-1类药物在诸多领域都有深厚潜力。司美格鲁肽作为明星成分，市场潜力巨大。每多一项新的适应症，需求便成倍数增长。

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参考消息：

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.07.09.25331038v1.full-text

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