在抗体或蛋白结构优化任务中，过去我们主要依赖 backbone 导向的结构生成模型——比如 SciMiner 平台上线的 Partial Diffusion工具，它结合了 RFdiffusion + ProteinMPNN + AlphaFold2，帮助用户探索 backbone 合理性和片段序列。
这套流程在 backbone 不稳定或需要结构重设计、构象探索时很实用。但在越来越多的场景中，我们遇到了更针对性的两类新需求：
只想精调几个关键残基，不希望整体扰动结构；
希望量化判断设计是否“更好”，而不是只靠可视化或经验。
为此，SciMiner 平台最近上线了两项新模块：
ANTIBMPNN：结构感知的抗体序列设计工具
Rosetta InterfaceAnalyzer：经典的结合界面打分工具
ANTIBMPNN 与 ProteinMPNN：不同任务的最优解
我们最早在平台中部署的是 ProteinMPNN，作为 Partial Diffusion 中的默认设计器，它可以根据 backbone 结构生成氨基酸序列，适用于各种蛋白结构。虽然它也支持通过残基 mask 实现定点优化，但模型本身并未针对抗体设计任务构建，也不会考虑抗体与抗原之间的结合关系。
对比维度 | ProteinMPNN | ANTIBMPNN |
输入结构 | backbone 结构 | 抗体-抗原复合结构 |
优化目标 | 结构兼容性 | 界面结合能力 |
是否建模抗原信息 | 不考虑 | 明确引入抗原结构 |
是否支持定点优化 | 可通过 mask 控制 | 默认支持，界面优先建模 |
推荐场景 | 通用蛋白/抗体 scaffold 预设计 | 已知复合结构/抗体界面调节 |
值得注意的是，ANTIBMPNN 要求提供完整的复合结构输入，不能用于设计单独的抗体结构。如果缺乏抗原信息，仍推荐使用 ProteinMPNN 或其他语言模型类方法。
结构优化效果怎么判断？Rosetta 帮你量化界面表现
有了设计工具，仍需要一个“评估工具”——否则用户无法判断哪条设计才是真的更优。
我们选择将经典的 Rosetta InterfaceAnalyzer 模块化部署。它提供一组常用界面能量指标，用于分析抗体和抗原之间的结合质量：
interface_dG：结合界面自由能，数值越负表示结合更稳定；
interface_dSASA：结合后减少的溶剂可及表面积，反映界面“嵌合”程度，数值越大说明界面更紧密；
氢键数量、packing 紧密度、未饱和极性残基等：衡量界面原子间互补性和结合质量，多项指标需要结合判断，无统一方向标准。
与生成工具不同，它不负责设计，只负责评估。我们常用它在多个设计序列建模完成后，批量评估 上述指标，快速筛出结合更优的候选。
工具链协同关系一览
为帮助用户对号入座，下面是三款结构设计工具的推荐适用场景：
任务场景 | 推荐工具 |
要探索新构象、backbone 不确定 | Partial Diffusion（结构+序列协同生成） |
| 结构已稳定，只做 CDR 局部调节 | ANTIBMPNN（结构感知序列设计） |
评估多个方案界面质量 | Rosetta InterfaceAnalyzer（能量评分） |
案例实测：在 8XQJ 上精准优化 CDR3 结合质量
我们选择了一个结构良好但界面有提升空间的抗体体系 —— PDB: 8XQJ（人源 Fab 抗体结合 GPRC5D）。我们注意到其抗体重链 CDR3 正好落在抗原接触核心区域，是天然的优化靶点。
1、原始评分：评估未优化结构基线表现
2、精准设计：调用 ANTIBMPNN 进行 CDR3 优化
3、精准设计：加约束建模：使用 Chai-1 保持结合模式
4、效果评估：再次打分，筛选最优设计
评估结果：design_19 与 design_36 显著提升结合质量
● 结合自由能从 -66.9 进一步下降至 -72.0 kcal/mol；
● 氢键数量增加（10 → 12）；
● 界面面积更紧密或更合理；
此外，我们将优化后结构与原始结构叠合，显示 backbone 主体几乎完全一致，仅界面区域发生了局部调节：
结构叠合图 + 序列比对图
结果说明 ANTIBMPNN 实现了稳定主链下的局部增益设计，而 Rosetta 提供了可靠、量化的评估支持。
结语：从“经验”到“工程”的升级路径
工具试用入口：
平台地址：http://sciminer.tech/
Partial Diffusion：开启蛋白结构精准优化的AI新纪元
Sun ZY, Yuan J, Jaiswal D, Ge J, Liang T, Wei J, Cao J, Li Y, Chu X, Chen Y, Xue Y, Li W, Hou T, Feng Z. AntiBMPNN: Structure-Guided Graph Neural Networks for Precision Antibody Engineering. Adv Sci (Weinh). 2025 Jun 27:e04278. doi: 10.1002/advs.202504278. Epub ahead of print. PMID: 40576473.
2025-08-10
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