次级药理学不是额外的实验，而是新药安全性的第一道防线。次级药理学筛选（Secondary Pharmacology Profiling）作为评估小分子药物潜在脱靶风险的标准实践，现已被纳入药物研发常规流程。ICH S7A指导原则修订计划网络研讨会明确指出：次要药理学研究已成为全球新药开发（涵盖小分子、抗体、核酸及生物药等创新疗法）的强制性行业要求。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构、国际质量联盟（IQ）与BioSafe等行业协会，以及跨国制药企业持续强化对次要药理学研究的关注。权威期刊发表的监管与行业综述系统总结了当前次要药理学技术的最新进展、在药物开发全周期中的关键作用，及其对提升新药临床安全性的深远影响。

结合和功能检测方法如何定义？

结合实验(binding assay): 检测和量化两个或多个分子之间是否发生直接的物理结合，常见的结合方法又分为两类，一类是作为直接结合金标准的生物物理方法，如SPR，ITC，SpS，NMR 等直接检测靶标与分子的亲和力，可同时展示热力学和动力学结果；另外一类是间接结合法，也是safety panel 中常用的方法，以同位素或者荧光标记配体的方式进行竞争性间接结合方式检测分子与靶标的结合。

功能实验(functional assay):检测和量化分子结合后所引发的下游生物学效应变化，它关注的是结合后的功能效果，是以分子能否结合到靶标上为前提。功能实验主要是药物处理后， 细胞水平上第二信使水平， 生化水平的蛋白功能活性变化以及细胞膜电位等下游生物学效应的变化。

2012年，Bowes等人首次提出不同药企虽靶点相似，但检测方法各异：结合分析测“占位”，功能分析测“活性”，明确了功能方法的优势：

• 揭示真实效应：结合分析只能回答“药物是否结合靶点特定位点”，功能检测则直接测量“药物对靶点的任何可能作用位点的作用效果”。

• 区分作用模式：激动、拮抗、抑制作用一目了然，避免“一刀切”误判。

• 量化整体机制：对多结合位点靶点（如离子通道）提供完整画像。

• 直接测量IC₅₀/EC₅₀：与临床暴露量（Cmax）直接对比，30–100倍安全阈值不再是模糊概念。

图1 体外药理学分析中影响功能和结合分析使用的一些因素

爱思益普Safety Panel注册商标ICESTP SAFETYPANEL®系列产品平台，凭借其全功能检测、全剂量反应曲线、生理相关条件、紧跟国际前沿的靶点组合以及专业的可视化报告体系，已成为国内外众多领先药企（涵盖Big Pharma、Biotech、AI制药等）及学术机构进行药物早期安全评估的信赖之选。近三年超过1000个项目经验、600+IND申报项目，确认了其数据的可靠性以及对法规要求的合规性。

其优势包括：

• 全功能方法：涵盖激动、抑制和拮抗作用，提供全面的药理学评估。

• 高效IC50/EC50测定：一步到位，规避传统多步验证的脱靶风险，确保数据精准。

• 整合化测试：告别碎片化测试，以经济高效的方式提供更深入的数据解读。

• 不良反应支持：针对呕吐、癫痫等不良反应提供对应panel产品支持。

• 强大数据库支撑：灵活满足定制化需求，助力精准药物研发。

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参考文献：

1. Bowes J, Brown AJ, Hamon J, Jarolimek W, Sridhar A, Waldron G, Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. Nat Rev Drug Discov. 2012 Dec;11(12):909-22. 

2. Brennan RJ, Jenkinson S, Brown A, Delaunois A, Dumotier B, Pannirselvam M, Rao M, Ribeiro LR, Schmidt F, Sibony A, Timsit Y, Sales VT, Armstrong D, Lagrutta A, Mittlestadt SW, Naven R, Peri R, Roberts S, Vergis JM, Valentin JP. The state of the art in secondary pharmacology and its impact on the safety of new medicines. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):525-545.