图 1特应性皮炎的流行病学和全球负担

来源：Hadi HA, Tarmizi AI, Khalid KA, et al. The Epidemiology and Global Burden of Atopic Dermatitis: A Narrative Review[J]. Life (Basel). 2021 Sep 9;11(9):936

AD的发病机制涉及遗传、表皮屏障功能障碍、皮肤微生物组异常和皮肤炎症等复杂原因相互引起的。表皮屏障破坏可能是AD发展的第一步，可以由多种因素引起，例如过敏原、刺激物、抓挠和聚丝蛋白(filaggrin，FLG)基因突变等。微生物失调可能会进一步破坏皮肤屏障，包括金黄色葡萄球菌和马拉色菌的定植或感染。因此，以上因素均会引起炎症反应，包括以Th2型免疫倾斜为特征的免疫。在此过程中，由Th2产生的2型炎症因子细胞被角质形成细胞释放的IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)募集和激活。此后，IL-13和IL-31被释放，进一步削弱屏障功能，还介导嗜酸性粒细胞和肥大细胞等免疫细胞的激活，促进B细胞的isotype switching，产生IgE水平升高，从而导致AD皮肤和血清中的过敏性炎症和瘙痒症状，促进生态失调^[5-6]。Th22介导的炎症也被认为是AD发病机制的重要组成部分。Th22细胞产生的IL-22促进异常角质形成细胞分化和上皮增生。此外，AD发病还涉及一系列其他介质的激活，包括IL-5、IL-17、IL-12和IL-23等^[7]。

图 2特应性皮炎的主要发病机制

来源：Langan SM, Irvine AD, Weidinger S. Atopic dermatitis[J]. Lancet. 2020 Aug 1;396(10247):345-360.

IL-4与IL-13作为2型炎症的核心驱动因子，通过调控Th2免疫轴在AD发病中发挥基石作用^[8]。其功能分工明确：IL-4主导Th2反应的初始激活，而IL-13则通过维持Th2极化状态扩大炎症效应^[5,9]。两者主要由Th2细胞、Ⅱ型固有淋巴样细胞（ILC2s）及嗜碱性粒细胞分泌，并通过I型（IL-4Rα/γc）与II型（IL-4Rα/IL-13Rα1）异二聚体受体传递信号。

在AD的发病机制中，IL-4、IL-13可诱导B细胞中免疫球蛋白类别转换为免疫球蛋白E(IgE)，并通过IL-4受体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，触发持续性瘙痒，构成AD“瘙痒-搔抓”恶性循环的核心环节^[10]，针对IL-4/IL-13通路的单克隆抗体已成为AD治疗里程碑。Dupilumab（全人源抗IL-4Rα单抗，商品名：Dupixent®）作为全球首个AD生物制剂，于2020年6月获中国国家药监局（NMPA）批准用于中重度AD，并被纳入《第二批临床急需境外新药》目录以加速可及性。此外，Tralokinumab（抗IL-13单抗）与Lebrikizumab（抗IL-13单抗）的III期临床试验亦证实其对AD患者的皮损清除率和瘙痒缓解具有显著改善作用。

在特应性皮炎（AD）的发病机制中，多数关键介质通过JAK/STAT信号通路发挥作用。细胞因子结合其受体亚基并诱导受体二聚化，导致细胞内受体结构域上的JAK激酶发生磷酸化而被激活。激活的JAKs为STAT蛋白创造停靠位点（docking site）。STAT蛋白含有特定的SH2结构域（Src homology 2 domain），该结构域能结合磷酸化的酪氨酸残基。随后，STATs被磷酸化、二聚化，转位入细胞核，作为转录因子调控多种基因表达。鉴于JAK/STAT通路在广泛调节免疫功能中的核心作用，其在多种慢性炎症性皮肤病（包括AD）中已被深入研究。第一代JAK抑制剂（如tofacitinib和ruxolitinib）可抑制多种JAK亚型，而第二代抑制剂则对特定JAK亚型表现出更强的选择性。不同JAK抑制剂的选择性差异直接影响其药效、疗效和安全性谱。由于AD信号通路中许多关键细胞因子主要依赖JAK1传递信号，选择性抑制JAK1可能有效干预疾病进程，同时避免抑制JAK2和JAK3依赖的通路，后者与潜在的安全性风险相关。

表 1用于治疗特应性皮炎的JAK抑制剂列表^[11]

环磷酸腺苷(cAMP)是调节细胞生理活动与物质代谢的关键分子。细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶4 (PDE4)活性调控：PDE4活性升高会降低cAMP浓度，而抑制PDE4则可提升cAMP水平。在正常情况下，免疫细胞（如T细胞）内高水平的cAMP能抑制炎症介质产生。然而，特应性皮炎(AD)患者体内的白细胞和单核细胞表现出cAMP水平降低和PDE4活性异常升高。这种PDE4高活性导致的cAMP缺乏会促进促炎性细胞因子的释放，加剧AD炎症反应。因此，抑制PDE4活性成为AD的一种治疗策略，它可通过提高cAMP浓度来抑制炎症信号通路，从而减少促炎因子释放并缓解AD临床症状。基于此原理，外用PDE4抑制剂克立硼罗已被FDA批准用于治疗2岁以上患者的轻中度AD^[12]。

图 3 磷酸二酯酶4 (PDE4)在炎症中的作用

来源：Samrao A, Berry TM, Goreshi R, et al. A pilot study of an oral phosphodiesterase inhibitor (apremilast) for atopic dermatitis in adults[J]. Arch Dermatol. 2012 Aug;148(8):890-7.

信号转导和转录激活因子6 (STAT6) 是IL-4/IL-13信号通路的核心转录因子，驱动特应性皮炎（AD）的四大关键病理进程：促进Th2细胞分化与炎症因子释放、诱导B细胞产生IgE、抑制角质形成细胞分化破坏皮肤屏障，以及增强感觉神经元瘙痒敏感性。直接靶向胞内STAT6蛋白复合物存在挑战，当前研发主要聚焦三类策略：小分子抑制剂（如LEO Pharma/吉利德合作项目，旨在阻断STAT6磷酸化或二聚化），靶蛋白降解剂（代表药物KT-621为首个进入临床的口服STAT6降解剂，通过泛素-蛋白酶体系统清除STAT6蛋白，进一步关注KT621及爱思益普TPD能力请参考文章《Kymera KT-621 PROTAC临床新进展，爱思TPD平台赋能降解疗法新突破》），以及间接抑制上游通路的单抗类药物（如靶向IL-4Rα的Dupilumab）。临床前研究显示，降解剂KT-621在AD小鼠模型中实现了STAT6的近完全降解，显著降低血清IgE水平，其疗效与Dupilumab相当，并展现出显著的口服给药优势。

IL-17作为AD发病机制中的关键促炎细胞因子，主要由Th17细胞和3型先天淋巴样细胞（ILC3s）分泌。其家族包含IL-17A至IL-17F共6种同源蛋白，其中IL-17A/IL-17F作为Th17细胞核心效应分子，已被证实参与银屑病等自身炎症性疾病的发展^[13]。在AD急性期患者中，IL-17表达显著上调。其致病作用体现为：①通过抑制丝聚合蛋白（filaggrin，FLG基因编码产物）合成，破坏角质形成细胞间粘附结构；②诱导表皮促炎因子级联反应，共同导致皮肤屏障功能受损。基于此，靶向IL-17信号通路被视为AD潜在治疗方向。目前FDA批准用于银屑病的IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗/Secukinumab、依奇珠单抗/Ixekizumab）已在个案中显示AD治疗潜力。例如，1例亚洲重症AD患者接受Secukinumab治疗后，SCORAD评分从84.5（重度）降至28.2（中度），皮损组织学炎症标志物同步改善。然而，2023年公布的II期临床试验显示，Secukinumab在AD群体中未达到主要疗效终点，提示IL-17靶向治疗可能受限于AD异质性或代偿性炎症通路激活。

作为Th2炎症轴的关键组分，IL-31通过与IL-4/IL-13的协同作用，构成AD瘙痒-炎症-屏障破坏恶性循环的核心驱动因子^[14-15]。其病理调控网络表现为：①上游调控：IL-4联合IL-33通过STAT6信号激活Th2细胞，诱导IL-31大量分泌，进而激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞等效应细胞^[8,16-17]；②受体分布：IL-31受体由IL-31Rα与制瘤素M受体β链（OSMRβ）异源二聚化形成，广泛表达于角质形成细胞、皮肤感觉神经元（背根神经节DRG高表达）及抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞）；③瘙痒信号级联：IL-31通过增强DRG神经元释放脑源性利钠肽（BNP），激活瞬时受体电位（TRP）通道，直接介导瘙痒信号传递，同时促进表皮IL-33等警报素释放，形成神经-免疫-表皮交互式炎症放大环路。

基于IL-31在AD中的核心地位，全人源化抗IL-31Rα单抗Nemolizumab（奈莫利珠单抗）已进入全球多中心III期临床试验。其作用机制包括：①阻断IL-31与感觉神经元结合，直接抑制瘙痒信号传导；②减少角质形成细胞炎症因子释放，间接修复皮肤屏障功能。前期研究显示，Nemolizumab治疗4周可使AD患者瘙痒视觉模拟评分（VAS）降低＞50%，且疗效持续至52周随访期。

图 4 IL-4、IL-13和IL-31信号通路在特应性皮炎患者皮肤中的作用

来源：Dubin C, Del Duca E, Guttman-Yassky E. The IL-4, IL-13 and IL-31 pathways in atopicdermatitis[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(8):835-852

IL-22属于IL-10细胞因子家族，主要由Th22细胞和肥大细胞产生，并作为特应性皮炎（AD）的关键驱动因子参与其发病^[18-19]。研究表明，IL-22在AD患者严重皮损部位高度表达^[20]。AD的免疫特征表现为由Th2细胞主导的免疫反应向Th1、Th22和Th2细胞混合激活的转变^{[19, 21-22]}。动物实验进一步证实，IL-22是致敏小鼠皮肤中诱导表皮棘层增生的主要因素。鉴于其关键作用，靶向IL-22成为治疗AD的潜在策略。其中，由Wyeth/Pfizer研发的人源化单克隆抗体Fezakinumab已完成II期临床试验评估^{[5, 23]}。

图 5 Th22/IL-22信号通路在AD中的潜在治疗靶点^[24]

来源：Mirim Jin, Juhan Yoon. From Bench to Clinic: the Potential of Therapeutic Targeting of the IL-22 Signaling Pathway in Atopic Dermatitis[J]. Immune Netw. 2018;18(6):e42.

常见模型动物包括家兔、大鼠、小鼠、豚鼠、犬等，其中小鼠以成本低、模型易建立且便于基因操作等优势而备受青睐。从表中发现自发动物和基因模型的症状明显、拟真度高，但是成本较高不如致敏剂诱导的模型广泛。

表 2 模型动物的选择

这些AD模型大致可以分为三类：致敏剂诱导模型、基因方法建立模型、自发动物模型。

🔎2.1致敏剂诱导AD模型

▶▶2.2.1半抗原AD模型

某些小分子化学物质能与皮肤组织蛋白结合成为完全抗原，激活T淋巴细胞，引发过敏反应。这类小分子物质称为半抗原如恶唑酮（Oxazolone, OXA）、三硝基氯苯(TNCB)、2，4-二硝基氟苯(DNFB)常用来诱发过敏性接触性皮炎，引起以Th1为主的免疫反应。应用半抗原短期刺激可引起小鼠Th1型细胞免疫为主的接触性过敏性皮炎，但持续反复地接触半抗原则可诱发小鼠产生与人类AD相似的Th2型皮肤炎症。由于此类半抗原诱导动物模型经济、简便，可大量重复建立，是研究特应性皮炎病理机制及筛选治疗药物最常用的模型之一。

爱思益普采用OXA诱导AD模型，可有效引起耳厚增加、炎性浸润与嗜酸性粒细胞增加。数据展示如下：

ICE-Oxa特应性皮炎模型Dexamethasone药效实验指标检测：耳厚数据（A），耳组织病理评分（H&E染色）（B）及组织嗜酸性粒细胞计数（C）。采用One-way ANOVA进行统计，不同字母间代表有统计显著性。（数据来源ICE）

图6 OXA诱导AD模型Dexamethasone药效实验耳朵和背部皮肤病理切片，H&E染色100×（数据来源ICE）

ICE-Oxa特应性皮炎模型JAK抑制剂Upadacitinib药效实验指标检测：背部表皮增生评分（A），红疹评分（B）脱屑评分（C）EASI（总分）评分耳朵厚度（E）和背部皮肤病理评分（F）。采One-way ANOVA进行统计，不同字母间代表有统计显著性。（数据来源ICE）

图 7 OXA诱导AD模型Upadacitinib药效实验皮肤病理切片，H&E染色200×（数据来源ICE）

MC903即卡泊三醇，是一种维生素D3的低钙类似物，广泛用于治疗银屑病。研究发现，局部使用MC903可激发小鼠上皮角质细胞高表达TSLP，促进CD4+T细胞向Th2细胞分化及激活并释放炎症细胞因子，引起小鼠产生特应性皮炎表型。可作为靶向Th2信号通路治疗的模型选择。

爱思益普开发了采用MC903诱导AD样病变，耳厚增加显著，炎性浸润与皮肤病损程度显著升高。数据展示如下：

ICE-MC903特应性皮炎模型Dexamethasone药效实验指标检测：耳厚数据（A-B）病理数据分析（C）。采用One-way ANOVA进行统计，不同字母间代表有统计显著性。（数据来源ICE）

图 8 MC903诱导AD模型实验耳朵病理切片，H&E染色100×（数据来源ICE）

Spergel等早在1998年就应用胶带反复粘贴剥离皮肤后外用卵清蛋白(OVA)致敏包括BALB/c和C57BL/6小鼠在内的5个小鼠品系的AD动物模型。即在剃去毛发的小鼠背部使用3M胶带反复粘贴剥离6次，模仿皮肤抓伤造成的划痕，再将浸有OVA的纱布敷料固定于皮肤，反复接触诱导过敏反应的发生。此法所建立的模型表现为致敏小鼠皮肤增厚、真皮层CD4⁺T淋巴细胞浸润、嗜酸性粒细胞和Th2型细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的表达上调，而IFN-γ水平则没有变化或变化很小。

尘螨是AD、哮喘、过敏性鼻炎等较为常见的致敏原之一，主要通过呼吸道途径致敏机体。产生具有表皮增生和水肿特征的皮炎，皮肤CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞浸润，免疫学特点以Th2型免疫为主^[26]。

金黄色葡萄球菌定植或感染是AD最常见的加重或诱发因素之一。从皮损中采集的金黄色葡萄球菌菌株中有65%可产生具有超抗原性质的外毒素。超抗原只需极低浓度(1～10ng/mL)即可激活大量的T细胞活化，产生极强的免疫应答，且不需要抗原呈递细胞的加工处理

炎性因子的作用是AD发生发展的病理基础，如IL-4、IL-18、IL-31、IL-10等可以通过调控特定基因表达，成功建立了一系列的AD模型。除此之外还有其他相关基因的AD小鼠如胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、RelB、组织蛋白酶E(Cat E)、信号转导和转录激活因子(STAT)6等。

将Nc/Nga小鼠置于普通环境下接触气源性致敏原如尘螨，可以出现人类AD样皮肤改变达^[27]。6～8周出现搔抓行为，随后耳朵、脸颊、脖子和背部出现红斑、水肿和出血。皮损病理表现为棘层水肿、表皮淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞浸润，血浆IgE和Th2细胞因子如IL-4水平升高，与人类症状接近，被认为是最适宜研究AD的动物模型之一，但由于费用较高，限制了其广泛应用。

综上所述，特应性皮炎（AD）作为一种复杂的慢性炎症性皮肤病，其高患病率与沉重的疾病负担凸显了深入研究其发病机制和开发新型有效疗法的迫切性。深入理解AD的遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、免疫应答失调以及关键靶点的作用机制，是药物研发的基础。临床前研究高度依赖于能够模拟人类AD关键病理特征的动物模型，其中致敏剂诱导模型因其经济性、可重复性及良好的表型特征成为机制研究与药效评价的核心工具。

爱思益普成功构建了覆盖AD研究全链条的一体化评价平台。该平台深度整合了体外靶点机制研究与体内疾病模型评价能力：在体外层面，可针对AD相关的关键信号通路（如JAK/STAT、STAT6、IL-4/13、IL-31、TSLP等）进行靶点验证和化合物筛选；在体内层面，公司已成熟建立并验证了多种临床前AD小鼠模型（如OXA、MC903诱导模型），能够精准模拟疾病的核心病理生理特征，并提供包括临床评分（耳厚、皮损）、组织病理学分析（炎症浸润、表皮增生）、免疫细胞浸润检测以及特异性细胞因子水平测定等多维度的评价指标。这一从体外机制到体内药效的无缝衔接平台，为深入解析AD病理、高效筛选和评价靶向治疗药物（如靶蛋白降解剂、抗体蛋白、小分子抑制剂等）提供了强有力的技术支撑，显著加速了AD创新疗法的研发进程。

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