在细胞免疫反应中，T细胞的增殖和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7-CD28超家族是目前发现的共刺激分子家族之一，属于免疫球蛋白超家族。

B7-H3，尽管最初人们发现它能刺激T细胞反应和IFN-γ的产生，但大多数文献认为它与T细胞的抑制有关。由于其在肿瘤免疫逃避中的作用，B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。更有趣的是，研究表明B7-H3在肿瘤进展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵袭和迁移、血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控上还起着重要作用。

目前，B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。B7-H3靶向策略的广泛适用性还表现在所测试的多种效应器机制：阻断抗体、放射性同位素偶联、ADC、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗，以及B7-H3特异性CAR-T细胞等。

一、B7-H3的结构和功能

B7-H3（CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，其配体尚不明确。2001年，B7-H3首次被发现并确定为B7家族成员；同时，也证实了B7-H3与其他家族成员存在20%-27%相似性。B7-H3蛋白由染色体15q24基因编码，结构上包括涵盖胞外域、跨膜域和短胞内域在内的316个氨基酸组成。B7-H3蛋白胞内结构域很短，尚无已知的信号基序。此外，由于外显子重复，人B7-H3蛋白包含一对或两对相同的胞外结构域造成了两种亚型：2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区（IgV）样和免疫球蛋白恒定区（IgC）样胞外结构域组成；4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域，也是人类细胞中的主要亚型。

研究发现，B7-H3是一种共刺激/共抑制分子，其具有对CD4+和CD8+细胞的共刺激作用，作为一种共刺激分子，B7H3信号诱导细胞免疫，促进细胞因子 IFN-γ、IL-8、TNF-α 等的分泌，增强CD8+T细胞的细胞毒作用；另外，B7-H3通过与CD4+和CD8+T细胞上表达的TLT-2结合，增强T细胞活化，从而增强抗肿瘤免疫。

B7-H3除了对T细胞具有共刺激作用外，还具有共抑制功能。IL-2的产生是T细胞活化的标志，B7-H3通过下调NF-κB，NFAT和AP-1信号通路来抑制IL-2的产生，从而抑制T细胞活化。B7-H3不仅表现在调控T细胞， 还具有调控NK细胞的作用，4IgB7-H3可以和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号从而下调NK细胞的细胞毒性， 抑制NK细胞介导的溶菌作用，致使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。此外，B7-H3还能影响TAMs，促进M2型极化，产生免疫抑制作用。B7-H3具体是发挥共刺激还是共抑制作用，可能取决于微环境的具体情况。

二、B7-H3的表达

1、B7-H3在正常组织中限制性表达

大量正常组织的免疫组化（IHC）分析显示， B7-H3仅在少数组织中低表达，甚至检测不到。用B7-H3特异性单克隆抗体对美国Biomax公司的组织芯片进行染色，结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其它的研究中，也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。

2、B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达

多项研究显示，B7-H3在肾细胞癌中的表达率为33.0%，在肝细胞癌中为91.8%。值得注意的是，肾细胞癌和血液系统恶性肿瘤的B7-H3表达频率最低（分别为33.0%和36.7%，p<0.001），而所有其他实体癌类型的B7-H3表达频率至少为52.3%。在胃肠道肿瘤中，肝细胞癌的B7-H3表达频率最高（91.8%），胃癌的B7-H3表达频率最低（58.0%）。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中，肾细胞癌的B7-H3表达频率最低，而卵巢癌的B7-H3表达频率最高（88.3%）。当所有癌症被包括在内时，B7-H3阳性的累积频率为59.5%（15877/26703）。

除了在癌细胞上高表达外，B7-H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管（TAV）上高表达，这种表达模式可能允许B7-H3靶向治疗甚至消除那些没有检测到B7-H3表达的癌细胞。

三、靶向B7-H3的抗体疗法

目前，有超过90项临床试验已经或正在测试B7-H3靶向抗体、双抗、ADC以及CAR-T等免疫治疗策略的安全性和有效性。

1、Omburtamab

Omburtamab是Y-Mabs公司开发的一款与放射性同位素I131偶联，能够结合到肿瘤细胞表面B7-H3抗原的单克隆抗体。2020年10月，Y-Mabs公布的关键101(NCT03275402)多中心研究结果显示：在入组并接受治疗的17例神经母细胞瘤患者中，中位随访26周，12个月总体生存（OS）率为78%；而历史对照组中，一年OS率大约为30%。2022年4月6日，Y-Mabs正式公司宣布向美国FDA提交BLA申请，适应症为儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤；然而遗憾的是，FDA认为疗效证据不足，拒绝了Omburtamab的上市申请。

2、Enoblituzumab

Enoblituzumab（MGA-271）是由MacroGenics采用独家Fc优化技术开发的一款经过免疫分子优化的、针对B7-H3靶点的全新单克隆抗体。在SITC 2018上公布的一项1期队列扩展研究的数据显示，Enoblituzumab联合PD-1抗体在头颈癌患者和非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 (ORR) 分别为33.3%和35.7%；PD-L1表达<1%。

目前，该疗法正在进行临床2期研究，将enoblituzumab与retifanlimab（PD-1 抗体）或tebotelimab（PD-1&LAG-3 双特异性DART®分子）联合用于复发或转移性头颈癌患者的一线治疗。

此外，许多B7-H3双抗策略目前正在临床和临床前研究中开发。包括B7-H3靶向T细胞接合器以及与检查点阻断的结合。例如，obrindamab（MGD009，MacroGenics），一种人源化的CD3xB7-H3-BsAb已在晚期B7-H3表达肿瘤（NCT02628535）中进行了试验，耐受性良好。

四、靶向B7-H3的抗体偶联药物

1、YL201

YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜联生物TMALIN®平台所开发；该ADC由一种抗B7H3人单克隆抗体通过蛋白酶可切割连接物与一种新型拓扑异构酶1抑制剂结合。新颖的连接物有效载荷和YL201的位点特异性偶联导致该ADC更亲水，此外，偶联后抗体的结合特异性、亲和力和亲和度均不受影响。

临床前研究显示，在耐受良好的剂量下，YL201在细胞系和患者来源的异种移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起肿瘤消退。猴子体内药代动力学表明，YL201在循环中被认为是“高度稳定的”。安全性评估表明，猴子的安全性可接受，无脱靶毒性。

2023年11月，YL201获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌（EC）。2024年9月，宜联生物在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了YL201的积极临床数据，显示YL201在包括小细胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小细胞肺癌在内的多种实体瘤展示出令人鼓舞的抗肿瘤效果。

2、DS-7300

DS-7300是第一三共处于临床阶段开发的第四个ADC，采用了该公司专有的DXd技术，将人源化抗B7-H3单抗与拓扑异构酶I抑制剂通过四肽链接子偶联而成。

2021年9月，第一三共首次公布了DS-7300的临床试验数据，其1/2期临床数据显示，在70例晚期/不可切除或转移性实体瘤成人患者中，15例患者确认PR，另有32例患者病情稳定，该数据表明DS-7300在既往接受治疗的晚期实体瘤患者中临床疗效和总体耐受性良好。

下表列出了目前处于临床阶段靶向B7-H3的ADC药物。

五、靶向B7-H3的其它免疫疗法

除了前面提到的几种主要策略，还有一些其他的免疫疗法也在探索中。

1、CAR-T

目前，针对B7-H3的CAR-T细胞疗法已经进入临床试验阶段。比如，基于抗体MGA271开发的CAR-T，在多种儿科实体瘤PDX模型中显示出活性。TAA06注射液是由博生吉医药科技(苏州)有限公司研发，是一款靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞注射液，2022年3月18日被FDA授予的孤儿药资格认定，用于治疗神经母细胞瘤。还有拓新天成，南京卡提均有产品申报临床。

2、靶向三特异性杀伤接合器（TriKEs）

TriKEs由3个不同特异性的单链抗体或2个单链抗体（CD16特异性和TA特异性）和一种细胞因子（如IL-15）组成。B7-H3特异性的单链抗体与抗CD16单域抗体产生了B7-H3/CD16/IL-15三联体，在体外和小鼠试验中，针对头颈部鳞状细胞癌、PDAC和卵巢癌的肿瘤负荷显著降低。

3、小分子抑制剂

小分子抑制剂也是一个有潜力的方向。研究人员们正在尝试设计一些小分子药物，能够直接靶向B7H3蛋白本身，特别是基于其结构特征比如FG环来设计，希望能阻断它的功能。

结语

B7-H3在所有类型的癌症中高度表达，但在正常组织中的分布有限，因此是一个有效的安全靶点。目前，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种B7-H3的靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了测试，并且展现出良好的应用前景，是一个非常有吸引力的靶点。

参考文献：

1．B7-3 targetedantibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opin Biol Ther. 2020Dec 21;1-16.

2．B7-H3 role in theimmune landscape of cancer. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66–75.

3.  Research progress of B7-H3 in malignant tumors. Front Immunol. 2025 May 30;16:1586759.

文章来源：小药说药

原文链接： http://mp.weixin.qq.com/s/j3W1YbQss9tg5282yYiEtw

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